| Anotace |
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) hrají zásadní roli v excitační neurotransmisi v mozku savců a jsou odpovědné za formování paměti a učení. Jejich fyziologický význam podtrhuje velké množství patogenních mutací, které byly identifikovány v podjednotkách GluN receptoru, a které jsou spojeny s celou řadou onemocnění, včetně epilepsie. Naším dlouhodobým cílem je vyvinout "personalizované" sloučeniny pro léčbu konkrétních patofyziologických stavů spojených se známými patogenními mutacemi v GluN podjednotkách. Ačkoli jsou v současné době k dispozici farmakologické sloučeniny schválené FDA, jako je memantin a ketamin, které inhibují funkci NMDAR, stále existuje vysoká poptávka po vývoji dalších sloučenin, které budou působit prostřednictvím jiného mechanismu. Hlavním cílem práce bude vyvinout nové konstrukty blokátorů otevřených kanálů konjugované na makromolekulárním nosiči, které budou specificky modulovat hlavní podtypy NMDAR, GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B, přítomné pouze v extrasynaptických oblastech savčích neuronů. Úkolem práce bude prostudovat vliv velikost makromolekulárního nosiče a jeho povrchové modifikace inhibitory NMDAR na schopnost blokace otevřených kanálků. Naším cílem bude optimalizovat fyzikálně-chemické vlastnosti konstruktů, včetně jejich rozpustnosti a schopnosti procházet hematoencefalickou bariérou, a vedlejší účinky in vivo, abychom pozitivně farmakologicky modulovali behaviorální deficity a audiogenní záchvaty u knock-in GluN2A-N615K myšího modelu. V rámci práce se předpokládá úzká spolupráce s Ústavem experimentální medicíny AV ČR a pracovišti v zahraničí. |
